Безопасность и реактогенность вакцин против гриппа, зарегистрированных в Украине

Несмотря на доказанную безопасности и эффективности современных вакцин для профилактики гриппа, возрастающий интерес специалистов и пациентов к средствам профилактики этого заболевания, все еще существует некоторые сомнения относительно их безопасности, основанные на недопонимании вопросов вакцинации. Большой клинический опыт и длительное наблюдение за безопасностью и реактогенностью вакцин против гриппа отражены во многих зарубежных публикациях. В развитых странах вакцинопрофилактику против гриппа проводят на протяжении 30 лет. Вакцины против гриппа зарубежного производства в нашей стране зарегистрированы и нашли практическое применение лишь в последние годы (1997–1998 гг.).

Современные (очищенные) вакцины против гриппа высокобезопасны и безвредны. Во всей доступной литературе нам удалось выявить только один описанный случай смерти после вакцинации против гриппа. Сообщается о смерти, по времени связанной с вакцинацией. После введения вакцины «Инфлувак» (Thomas M.G., 1990) в 1990 г. в хирургическом отделении госпиталя Королевского Колледжа в Лондоне поступил больной с газовой гангреной предплечья, вызванной Clostridium septicum, через 48 ч после прививки. Несмотря на немедленно начатую антибиотикотерапию и хирургическое вмешательство пациент умер вследствие выраженной артериальной гипотензии,

возникновение которой не является реакцией на применение вакцины, а связано, очевидно, с нарушением техники введения.

Развитие поствакцинальных осложнений местного и системного характера в результате применения вакцин против гриппа, а также значительный рост потребности в этих иммунобиологических препаратах, в том числе и в нашей стране, обусловили необходимость изучения приведенных в зарубежных и отечественных публикациях данных о безопасности, реактогенности, имуногенности и эпидемиологической эффективности вакцин для профилактики гриппа, зарегистрированных в Украине.

Однако в специальной медицинской литературе данные о реактогенности этих препаратов колеблются в достаточно широких пределах.

Результаты недавно проведенного исследования реактогенности 9 зарегистрированных в Италии коммерческих вакцин (исследование SVEVA, 1999) (Spila-Alegiani S. et al., 1999), среди которых представлены 4 субъединичные, 3 сплит-вакцины и 2 цельновирионные инактивированные вакцины свидетельствуют, что у 16 637 привитых против гриппа лиц в возрасте старше 65 лет зарегистровано 4565 (27,4%) поствакцинальных реакций в течение 72 ч после прививки. У 6624 (39,8%) привитых субъединичными и 7342 (44,1%) привитых сплит-вакцинами зарегистрировано сопоставимое количество местных реакций — соответственно 24,2 и 26,6%; 37,8% местных реакций на введение препарата зарегистрировано у привитых цельновирусными вакцинами. Выраженные реакции, развившиеся в течение 1 нед после прививки, отмечены у 9 (0,05%) пациентов в возрасте от 69 до 79 лет. Причем по 4 пациента из них (44,4 и 44,4%) привиты соответственно субъединичной («Биоцин») и сплит- (Пастер Мерье Коннот) вакцинами, 1 (11,1%) пациент привит цельновирионной («Берна») вакциной. Ни одну из этих реакций лечащие врачи не связали с вакцинацией.

Исходя из частоты реакций, как местных так и общих, авторы исследования SVEVA методом мультивариантного анализа рассчитали вероятность возникновения таких реакций после вакцинации тремя типами вакцин. Так, вероятность развития местных и общих реакций после применения субъединичных и сплит-вакцин была сопоставимой (соответственно 0,98 и 1,35), а цельновирионных — превышала эти показатели примерно в 2 раза (в среднем 2,36). Это соответствует ранее полученным данным о том, что цельновирионные вакцины против гриппа более реактогенны по сравнению с субъединичными и сплит-вакцинами (табл. 13).

            В исследовании, проведенном в Голландии («Солвей Фармасьютикалз BV»), представлены данные о реактогенности субъединичной вакцины для профилактики гриппа «Инфлувак» (Палах А.M. и соавт., 1999). В этой работе обобщены данные 53 исследований, в которых 3948 лиц были привиты вакциной «Инфлувак» (66% из них — в возрасте до 60 лет). У 44% привитых были отмечены реакции разной степени выраженности (от дискомфорта до тяжелых поствакцинальных реакций). Частота местных реакций колебалась в зависимости от их вида — от 3,5 % (кровоподтек) до 23% (боль в месте инъекции). Системные реакции — от 3% (озноб) до 11,9% (головная боль). В 12 из этих исследований, в которых принимали участие 969 человек, отмечено 22,9% неблагоприятных реакций.

В исследовании иммуногенности и переносимости вакцины «Инфлувак» в Великобритании (Daubeney P. et al., 1997), в котором принимали участие 52 ребенка с хроническими заболеваниями легких и врожденными пороками сердца, местные побочные реакции (после хотя бы одной из двух инъекций) отмечали у 23% привитых, а системные побочные реакции — у 48%. Все реакции были отнесены к реакциям легкой степени тяжести и самостоятельно исчезали в течение нескольких дней.

В украинском сообщении (Мироненко А.П., 1999) приведены данные о сравнительной оценке реактогенности и иммуногенности цельновирионных и субъединичных вакцин. Под наблюдением находились 98 лиц в возрасте от 18 до 20 лет, привитых цельновирионной вакциной (производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток, Россия) и 29 лиц в возрасте от 38 до 72 лет, привитых субъединичной вакциной «Инфлувак» (производства «Солвей Фарма», Нидерланды). В группе лиц, привитых цельновирионной вакциной, зарегистрировано 3,1% случаев слабовыраженных общих реакций, проявившихся повышением температуры тела до 37,5 °С и головной болью, и 94,9% случаев местных реакций в виде гиперемии и инфильтрата в месте прививки. Общие реакции у привитых исчезали в течение 1,5 сут, а местные — через 4–5 дней. В группе привитых субъединичной вакциной у 17,2% лиц регистрировали только местные реакции в виде гиперемии и зуда в месте введения препарата, которые исчезали в течение 3–4 дней.

В этом же, а также в другом исследовании, проведенном в Украине (Мироненко А.П. и соавт., 1999), сообщается о наблюдении 75,5 и 150 тыс. привитых вакциной «Инфлувак» в Украине. Приведены данные о возникновении местных реакции всего у 0,003 и 0,4–1,4% лиц, привитых против гриппа.

Нельзя не отметить существенной разницы показателей реактогенности, приводимых зарубежными и отечественными авторами. Такие различия, по всей видимости, обусловлены неодинаковыми методами сбора информации о случаях развития побочных реакций. По данным зарубежных публикаций, в основном используют методы либо детального анкетирования, либо детального интервьюирования по телефону, когда респондентам предлагают набор специальных вопросов, касающихся тех или иных побочных реакций и их выраженности. В отечественных условиях, как правило, используют метод активной обращаемости лиц, у которых развиваются побочные реакции. При таком методе возможен учет только наиболее выраженных побочных реакций, по поводу которых привитые вынуждены обращаться за помощью.

Что касается сплит-вирионных вакцин, то в литературе имеется достаточно данных об их безопасности и реактогенности.

Переносимость противогриппозной сплит-вакцины «Ваксигрип» (Пастер Мерье Коннот) оценивали в течение четырех лет (1989–1992) в гериатрическом госпитале Сент-Этьен (Odelin M.F. et al., 1994) по опросникам, заполненным 327 привитыми пожилого возраста (группа 1) и 88 лицами обслуживающего персонала (группа 2). Незначительные местные симптомы, отмечавшиеся наиболее часто в каждой из двух групп: соответственно кровоподтеки (9,8 и 21,6%), боль (9,2 и 47,7%), инфильтрат (2,4 и 13,6%). Среди общих симптомов наиболее частыми были недомогание (4 и 12,5%) и лихорадка (6,1 и 4,5%). Выраженные реакции не наблюдались.

По данным компании Пастер Мерье Коннот (1996 г.), приблизительно у 15% привитых детей шестимесячного возраста отмечали различные побочные реакции после прививки (Gonzales M., 1996).

По данным российских авторов количество случаев местных реакций после иммунизации вакциной «Ваксигрип» (1995–1998 гг.) в городах Барнауле, Москве, Красноярске, Тюмени и Воронеже составило от 0,01 до 6,1%, общих реакций — от 0,01 до 0,4% (Костинов М.П., 1997; Швырев А.П. и соавт., 1998). Очевидно, что такие низкие показатели обусловлены отличной от западных методикой сбора данных.

В доступной нам литературе приведена наиболее полная информация о реактогенности сплит-вирионных вакцин, в частности вакцины «Флюарикс» (СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз, Великобритания).

Так, по данным литературы, побочные эффекты от вакцинации этой вакциной у лиц в возрасте от 18 до 60 лет наблюдаются с частотой: лихорадка — в 1,3% случаев, недомогание — в 4,7%, озноб — в 5,6%, боль в месте инъекции — в 8,6%, припухлость — в 2,1%, покраснение — 9%. У лиц в возрасте старше 60 лет аналогичные показатели встречались с частотой: лихорадка — в 0%, недомогание — в 3,8, озноб — в 2,2%, боль — в 2,2%, припухлость — в 0,5%, покраснение — в 4,9% случаев (Data on file at SmithKline Beecham Biologicals).

В исследовании C. Van Hoecke и соавторов (1996) была изучена реактогенность вакцины «Флюарикс», вводимой двукратно 37 детям в возрасте от 3 до 6 лет в г. Лейпциге. Все зарегистрированные реакции были только легкой степени тяжести и возникали в день прививки или на следующий день: боль и эритема — у 15% привитых. Повышение температуры тела, миалгия, общее недомогание отмечали в единичных случаях в день вакцинации. Все реакции прошли спонтанно, кроме одного случая головной боли, отмечавшейся в течение 7 дней после прививки. Степень реактогенности между первой и второй введенными дозами вакцины не отмечалась.

В другом исследовании (С. Van Hoecke et al., 1996), в котором принимали участие 495 человек (средний возраст 80 лет, все пациенты домов престарелых), реактогенность вакцины «Флюарикс» проявлялась покраснением у 10,5% привитых и головной болью у 1,4% привитых. Выраженных системных реакций не отмечали. Системные реакции легкой степени тяжести возникли у 1,4% (головная боль), 1,2% (миалгия), 2,2% (умеренная лихорадка — температура тела 37,5 °С).

В польском исследовании реактогенности вакцины «Флюарикс» с участием 20 пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями не было зарегистрировано ни одной побочной реакции, обусловленной проведением вакцинации (Brydak L.B., Cabecka M., 1999).

В чешском исследовании, в котором сравнивалась иммуногенность и реактогенность двух сплит-вириронных вкацин — «Ваксигрип» и «Флюарикс» — каждой из которых привили по 100 военнослужащих чешской армии, выявлено, что обе вакцины сравнимы по иммуногенности и реактогенности (Beran J. et al., 1998).

Особый научный интерес вызывают данные российских ученых о безопасности и иммуногенности вакцины «Флюарикс». В течение последних лет в России применено более 170 тыс. доз этого препарата. В опубликованных материалах контролируемого эпидемиологического исследования по оценке реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины «Флюарикс», проведенном Государственным институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (1999 г.), представлены данные о частоте возникновения общих и местных реакций в группе привитых и контрольной группе (Горбунов М.А. и соавт., 1999). Повышение температуры тела до 37,5 °С наблюдали крайне редко и практически с одинаковой частотой как в группе привитых (у 6,5%), так и в контрольной группе (у 12,4%). Во всех случаях длительность учтенных температурных реакций составила менее 24 ч.

Различные нарушения общего состояния в группе привитых и в контрольной группе отмечали только в единичных случаях, при этом их продолжительность не превышала 1 дня.

Местные реакции выражались в болезненности при надавливании в месте инъекции. В группе привитых этот симптом регистрировали чаще (у 12%), чем в контрольной группе (3,4%). Длительность этой реакции во всех случаях

составляла 24–48 ч. Подчеркивается, что сравнительная оценка результатов общих и местных реакций, частоты регистрации соматических и инфекционных заболеваний (исключая грипп и ОРВИ) в группе привитых и в контрольной группе (непривитых) свидетельствует о низкой реактогенности вакцины «Флюарикс», что может быть связано в том числе и с низким уровнем содержания в этом препарате овальбумина и эндотоксина.

По данным НИИ педиатрии РАМН (Таточенко В.К., 1999), частота местных реакций у взрослых, привитых вакциной «Флюарикс», составила менее 2%, у детей в возрасте от 6 мес до 10 лет была в 2 раза ниже, в основном при первой вакцинации. Частота общих реакций (незначительное повышение температуры тела) в обеих группах не превышала 1%. Эти же данные приведены и в материалах изучения широкого практического применения вакцины «Флюарикс» в различных регионах России в разных возрастных и социальных группах населения, привитых в предэпидемический сезон гриппа 1998–1999 гг. Сообщается о возникновении незначительно выраженных общих и местных реакций на введение препарата в 0,5–13% и 0,3–2,5% случаев (Кузьминых С.И., 1999; Куценко М.В., 1999; Лыткина И.Н., 1999; Миронова Н.И., 1999; Мкртчян М.О. и соавт., 1999; Рыжков В.Ю., 1999; Серякова Л.И., 1999; Страхова Л.Л., 1999; Тулупов В.П. и соавт., 1999; Шпигель А.С. и соавт., 1999).

Результаты исследований, посвященных изучению безопасности и эпидемиологической эффективности вакцины «Флюарикс» и проведенных специалистами КНИИЭИБ им. Л.В.Громашевского в 1999 г. в г. Днепропетровске, свидетельствуют и низкой реактогенности этого препарата (Витяг з протоколу засідання №5/99 Комітету з питань імунобіологічних препаратів МОЗ України від 17 червня 1999 р.).

В исследовании участвовали 1000 привитых (основная группа) и 314 непривитых (контрольная группа). Никто из привитых в медицинские учреждения с жалобами на поствакцинальные реакции не обращался. В анкетировании с целью определения поствакцинальных реакций учавствовали 272 человека.

Субъективные жалобы на появление различных симптомов зафиксированы у 26 опрошенных, из них местные реакции отмечены у 22 (9,6%) человек, как правило, длившиеся 1–3 дня, и только у 2 (0,7%) — 4–7-й дня. Наиболее частым симптомом была припухлость в месте введения вакцины — у 16 (5,9%) лиц; на болезненность в месте инъекции жаловались 11 (4%) привитых; покраснение в месте введения препарата отмечено у 9 (3,3%) лиц.

Общие реакции зафиксированы у 8 (2,9%) человек. У 4 (1,5%) из них проявились повышением температуры тела более 37,5 °С. На озноб, боль в мышцах и в суставах жаловались по 1 человеку (0,4% соответственно). На основании приведенных данных, авторы пришли к выводу о низкой реактогенности вакцины «Флюарикс».