УДК 616.972.614: 616.972-085.

 

Г.И. Мавров, д-р мед наук, проф., Г.П.Чинов, канд. мед наук, доц.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА АМИКСИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ

 

Институт дерматологии и венерологии АМН Украины

 

Хламидийная инфекция представляет собой весьма разнообразную группу болезней (более 20), вызванных представителями Chlamydiales. Ее значение в инфекционной патологии человека определяется длительным персистирующим течением, постепенно развивающимися многоочаговыми поражениями систем и органов и их медико-социальными последствиями [8, 14].

Хламидийные инфекции характеризуются тем, что с одной стороны, возбудитель является внутриклеточной бактерий с атипичными свойствами, способной вызвать иммунопатологические нарушения, а с другой – инфекция протекает на фоне снижения иммунологической реактивности населения. Исходя из современного представления о патогенезе хламидиоза как инфекции с хроническим течением и склонностью к персистенции, ясна необходимость иммунотропного лечения, как важного и во многих случаях необходимого компонента комплексной терапии. В большинстве случаев антибиотик подавляет размножение хламидий, но конечная их элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Вот почему на фоне подавленной иммунореактивности действие этиотропных препаратов может быть недостаточно эффективным. Очевидно, что оптимальный клинический эффект достигается только при наличии синергизма в действии защитных сил организма и антимикробных лекарственных средств.

При заражении хламидиозом, первой клеткой, которая вступает в борьбу с возбудителем, является тканевый макрофаг. Он поглощает и переваривает хламидии, представляя их антигенные пептиды Т - и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности - нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки, а также действуют на Т - и В-лимфоциты, включая специфический иммунный ответ. Таким образом, макрофаги и другие антигенпредставляющие клетки первыми инициируют развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета при хламидиозе. Поэтому для активации противохламидийного иммунитета показаны средства, воздействующие на клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Элиминация хламидий из организма осуществляется, в конечном счете, с помощью клеток фагоцитарной системы. Поэтому препаратами выбора при лечении хронических хламидийных инфекций могут являться индукторы интерферонов, воздействующие на макрофаги. Индукторы интерферонов назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками.

Интерфероны обладает способностью ингибировать внутриклеточное размножение хламидий. Принимая участие в иммунных реакциях организма, интерфероны стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и, кроме того, вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. В свою очередь это может явиться причиной усугубления аутоиммунного ответа организма. При использовании индукторов интерферона такой опасности нет, поскольку синтез интерферонов контролируется механизмами, обеспечивающими защиту организма от избытка интерферона.

Тилорон - дигидрохлорид 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон-9- пероральный синтетический индуктор эндогенного α-, β- и γ-интерферона, продуцируемого иммунокомпетентными клетками [9, 12] (рисунок 1). Тилорон впервые был синтезирован в США. Экспериментальные данные о противовирусном и интерферониндуцирующем действии тилорона, его активности в отношении ряда онковирусов, стимулировали исследования свойств этого иммуномодулятора [12]. В середине 70-х годов тилорон был синтезирован в Украине и получил название Амиксин [9]. Была установлена его мощная иммуномодулирующая активность. По данным ряда авторов, амиксин обладает способностью включать синтез интерферонов в определенных популяциях клеток и органов, что в ряде случаев дает преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов экзогенными интерферонами. Максимальные уровни интерферона зарегистрированы в кишечнике и печени. В легких и почках уровень синтеза интерферона остается низким. Амиксин  индуцирует синтез интерферона в лейкоцитах человека. Он не индуцирует синтез интерферона в культурах фибробластов и В-клеток. Основными продуцентами интерферона в ответ на введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты и гранулоциты. Характерной особенностью противовоспалительного действия Амиксина является отсутствие влияния на простогландин-синтетазную активность [3]. Амиксин ингибирует лизосомальные ферменты, ответственные за расщепление гликозаминогликанов и увеличивает активность протеинкиназы в клетках. Он является ингибитором обратной транскриптазы, что обусловливает противовирусный эффект. Показано усиление перекисного окисления липидов в тимоцитах под влиянием Амиксина и снижение такового в спленоцитах, макрофагах и гепатоцитах. Показано, что амиксин снижет содержание цитохрома Р-450 и ингибирует активность монооксигеназ печени. Под влиянием Амиксина улучшается течение воспалительного процесса, активируются макрофаги, увеличивается количество противовоспалительных цитокинов, повышается секреция лизосомных ферментов. В экспериментах in vitro Амиксин ингибировал ферменты, субстратом которых служила ДНК: ДНК-полимеразу, топоизомеразу, обратную транскриптазу. Высказано предположение о том, что препарат может индуцировать пролиферацию цитолитических лимфоцитов так же, как IL-2 [3, 10]

Для медицинского применения Амиксин выпускается в виде таблеток по 0,125 г. При хронических воспалительных процессах хламидийной этиологии ряд авторов рекомендуют назначать одновременно с антибактериальной терапией по 0,25 г/сутки в течение 2-х суток, затем по 0,125 г ч/з 48 часов в течение 4-х недель [1, 3, 5, 6, 7].

 

Материалы и методы исследования

 

Амиксин был назначен 26 больным хроническим хламидиозом внутрь по следующей методике: Первый день – 250 мг (2 таблетки), второй день – 125 мг (одна таблетка), затем по 125 мг (одна таблетка) 1 раз в три дня. В качестве этиотропной терапии больные получали доксициклина моногидрат (докси-М) по 0,3 г в сутки 15 дней. Средний возраст пациентов составил 32 года; мужчин было 12, женщин - 14. Давность заболевания от 3 месяцев до 5 лет. У мужчин был подострый уретрит, уретро-простатит; у женщин – цервицит и аднексит. Анализировались следующие показатели:

§        клиническая и микробиологическая эффективность лечения хламидийной инфекции (разрешение клинических проявлений спустя неделю и санация организма от C. trachomatis спустя 6 недель после окончания лечения);

§        переносимость лечения (процент токсико-аллергических реакций на основании объективных и субъективных признаков).

Лабораторная диагностика и контроль излеченности половой инфекции, вызванной Chlamydiatrachomatis, проводилась с помощью реакции прямой иммуфлуоресценции и полимеразной цепной реакции. Использовались тест-системы «Ниармедик плюс» и «Вектор-Бест» (Россия). В сомнительных случаях проводилось диагностическое выделение хламидий в культуре клеток L-929 [8].

 

Результаты исследования и их обсуждение

 

В течение всего курса лечения Амиксин отличался хорошей переносимостью без побочных явлений. Клинический эффект (полное разрешение клинических проявлений – боли, зуда, выделений из гениталий) наблюдался у 25 (96,2±3,8%) больных. Клинические проявления сохранялись у одной женщины. Интенсивность их существенно ослабла. Микробиологический эффект лечения отмечен у 24 (92,3±5,2%) больных. У двух пациентов (мужчины и женщины) были вновь обнаружены хламидии всеми методами. Больные отрицали половые связи после лечения. У мужчины сохранялись клинические проявления.

Цитокины, выделяемые клетками иммунной системы, играют важную роль в патогенезе хламидийной инфекции. Как известно, CD4+ Т-лимфоциты развиваются в две функционально различные, но взаимно регулируемые субпопуляции, продуцирующие разный набор цитокинов. Т_Н1-лимфоциты производят IL-2, IFN-γ и лимфотоксин. Т_Н2-лимфоциты синтезируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13. Дифференцировке Т_Н1-клеток способствуют интерлейкин макрофагов IL-12 и гамма интерферон IFN-γ. IL-4, в свою очередь, тормозит образование Т_Н1-лимфоцитов. Для формирования ТН2-клеток необходимы IL-4 и IL-10, а IFN-γ и IL-12 подавляют этот процесс. Таким образом, при применении Амиксина, который действует на данные цитокины, между субпопуляциями Т_Н1- и Т_Н2–клеток обеспечивается реципрокное взаимодействие.

Показано, что рост хламидий подавляется интерфероном [13]. Клетки, инфицированные хламидиями, продуцируют интерфероны гамма и бета (IFN-γ и IFN-β), а также значительное число других хемокинов и цитокинов, включая интерлейкины (IL) 8, 6, 1β, колонестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и GRO-α [2, 13]. При вагинальном заражении мышей, у которых отсутствуют рецепторы к IFN-γ, сероваром D C. trachomatis, наблюдался ТН1-клеточный ответ, однако гамма-интерферон не мог оказать подавляющего действия на хламидийную инфекцию, поскольку отсутствовали необходимые клеточные рецепторы. По сравнению с «дикими» мышами линии C57BL, у мышей с дефицитом рецепторов к IFN-γ наблюдалась более тяжелая восходящая инфекция, которая протекала длительно [11].

 

Выводы

Таким образом, включение индуктором интерферона Амиксина в лечебный комплекс при хронической хламидийной инфекции патогенетически обосновано. Результаты предварительных клинических испытаний показали хорошую переносимость Амиксина в комплексе с антибиотиками и достаточно высокую эффективность при лечении хронической хламидийной инфекции хламидийной инфекции.

 

Литература

 

1.     Амиксин в комплексной терапии урогенитального хламидиоза и рецидивирующего генитального герпеса / Баткаев Э.А., Гаврилова А.В., Тышкевич А.В. и др. / М. РМАПО, 2000, 46с.

2.     Аналіз імунної системи у хворих на хронічний сечостатевий хламідіоз / О.Ф. Возіанов, В. В. Ващенко, В. Є. Дріянська, І. І. Горпінченко, В. В. Дріянська. Журнал дерматологии и венерологии (Харьков)., 2002.-№ 1(15).- С. 3-7.

3.     Андронати С.А. 2003. Амиксин: Опыт применения в клинической практике. Рекомендации для врачей. Национальная академия наук Украины, Одесса, 2003, 39 с.

4.     Бочкарев Е.Г., Сергеев Ю.В. Оценка эффективности лечения хламидийной инфекции с применением Амиксина методами лабораторной диагностики / 7-й Росс. Конгресс «Человек и лекарство». М., 2000, с. 295.

5.     Галян С.П. Индуктор эндогенных интерферонов Амиксин в терапии инфекционных болезней // Провизор, (Харьков), 2002.- № 6.- С. 41-42.

6.     Диагностика и лечение инфекций женских половых органов / В.Н. Запорожан, Н.Н. Рожковская, И.З. Гладчук, Ю.С. Мозговой, и др. / Метод. Рекомендации. Одесса: Одесский гос. мед. университет, 2003. - 36 с.

7.     Ковалева Л.Н.,. Амиксин в терапии урогенитального хламидиоза // Імунологія та алергологія, 2001.- № 1.- С. 86-87.

8.     Мавров И.И. Половые болезни. Москва.: “АСТ-ПРЕСС” 2002. -752 с.

9.     Про синтез 2,7-біс[2-(діетиламіно)етокси]флуоренону-9 / О.В. Богатський, А.І. Грень, Литвинова Л.О., Лемпарт Г.В. // Доп. АН УРСР, 1976.- Т.Б, № 7.- С. 610-611.

10.Effects of the immunomodulator tilorone on the acetylation of 2-aminofluorene and DNA-2-aminofluorene adducts in the rats / J.G. Chung, H.L. Chang, C.C. Yeh, H.F. Lu, C.C. Chang, H.D. Tsai // Anticancer Res., 2000.-Vol. 20, N. 1A. – P. 467-473.

11.Genital tract infection with Chlamydia trachomatis fails to induce protective immunity in gamma interferon receptor-deficient mice despite a strong local immunoglobulin A response / Johansson, M., K. Schon, M. Ward, and N. Lycke. // Infect. Immun., 1997.- Vol. 65.- 1032-1044.

12.Kruger R.F., Jochimura S. 1970. Antiviral activity of bis-DEAE-fluorenone, an oral interferon inducer. Fed. Proc, 1970.- Vol. 29, N.2.- P. 635-638.

13.Rasmussen S.J. Chlamydial immunology // Curr. Opin. Infect. Dis.; 1998.- Vol.11.- P. 37-41.

14.Schachter, J. Infection and Disease Epidemiology. In: Chlamydia: intracellular biology, pathogenesis, and immunity / edited by Richard S. Stephens, 1999, American Society for Microbiology, Washington, DC, Chapt. 6, P. 139-169.