Состояние системы «мать – плод – новорождённый» у женщин, больных хламидиозом.

Г.К.Степанковская,профессор кафедры акушерства и гинекологии №1НМУ им. Богомольца

С. С. Лубяная к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФПО ЛГМУ.

 

Этиология и патогненез

Хламидии широко распространены в природе и, кроме человека, выявлены у более чем 200 видов млекопитающих и птиц. Виды Chlamydia trachomatis и Chl.pneumoniae первично патогенны для человека, a Chl.psittaci и Chl.pecorum — для животных. В частности среди вида Chlamydia trachomatis обнаружены серовары, условно разделенные на 3 группы:

1)возбудитель трахомы;

2)возбудитель урогенитального хламидиоза;

3)возбудитель венерической лимфогранулемы.

Хламидии обладают тропизмом к эпителиальным клеткам коньюктивы, бронхов, бронхиол, легких и мочеполовой системы. Они не являются нормальными представителями микрофлоры человека, а их обнаружение всегда говорит об инфекционном процессе, так как основной особенностью хламидий является внутриклеточный паразитизм.

С эволюционных позиций хламидий занимают промежуточное место между риккетсиями и вирусами. Хламидии содержат РНК и ДНК и синтезируют свой собственный ДНК-протеин, имеют цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку. Рибосомы хламидий имеют сходство с рибосомами граммотрицательных бактерий, потому их в настоящее время классифицируют как бактерии, однако обеспечение метаболизма хламидий осуществляется за счет жизнедеятельности клеток хозяина. Таким образом, хламидии являются патогенными облигатными паразитами.

Антигенные свойства хламидий определяются внутренней мембраной стенки, которая представлена липополисахаридами. Жизненный цикл хламидийпредставлен двумя клеточными формами: высокоинфекционными, не проявляющими метаболической активности элементарными тельцами (ЭТ) и репродуктивными внутриклеточными ретикулярными тельцами (РТ) (вегетативная форма). ЭТ внедряются в клетку хозяина путем фагоцитоза, используя для своего роста и размножения клеточную АТФ. В клетке может одновременно оказаться несколько ЭТ, т.е.микроколоний хламидий. Через 6-8 часов ЭТ через промежуточные тельца превращаются в РТ, которые делятся, дочерние РТ преобразуются в промежуточные и далее вновь в ЭТ нового поколения. Вновь образованные ЭТ заполняют клетку и разрушают её. Каждый цикл длится 48-72 часа. Однако, под влиянием ряда факторов, таких как дефицит питательных веществ, низкий уровень γ-интерферона, неадекватная терапия, он может задерживаться в репродуктивной фазе на несколько месяцев. Кстати, лечение антибиотиками эффективно только во время репродуктивной фазы хламидийной инфекции (на стадии ретикулярных телец).

При неадекватной реакции иммунной системы, воздействии неадекватных доз антибиотиков хламидий могут трансформироваться в L-формы. L-формы хламидий обладают очень слабой способностью к антигенному раздражению иммунокомпетентных клеток и могут длительно находиться внутри клеток. Это приводит к длительной пер-систенции возбудителя и хроническому течению процесса. L-формы хламидий не чувствительны к действию антибиотиков, так как в неразвивающихся РТ приостанавливаются метаболические процессы,

Клинические проявления

Частота обнаружения хламидий у беременных женщин колеблется по данным различных авторов от 10% до 40%, в наших наблюдениях — 8,9%. Чаще всего урогенитальный хламидиоз у беременных протекает бессимптомно, и единственным проявлением болезни могут быть цервицит и псевдоэрозия шейки матки. Если заражение хламидиозом произошло во время беременности, или имело место обострение инфекционного процесса во время беременности, как результат физиологического иммунодефицита, то симптомы болезни могут не отличаться от таковых у небеременных женщин. Чаще всего это слизисто-гнойный цервицит, а при восходящем инфицировании — эндометрит, сальпингит. Хламидии у беременных локализуются в цервикальном канале, эндометрии, трубах, что может привести к инфицированию децидуальной оболочки и вызвать хориоамнионит. Хламидиоз у них чаще протекает в виде моноинфекции, однако в 10-20% возможна и микст-инфекция мочеполовой системы. Течение беременности на фоне хламидиоза всегда чревато возникновением акушерских осложнений, таких как угроза прерывания беременности, спонтанные аборты в ранние сроки, внематочная беременность, гестоз, многоводие. Осложнениями хламидийной инфекции могут быть аномалии плацентации, преждевременная отслойка плаценты, несвоевременный разрыв плодных оболочек, слабость родовой деятельности, внутриутробная гипоксия плода, лихорадка в родах.

При поражении хламидиями труб и эндометрия возникает вторичная плацентарная недостаточность. Поражая плаценту и оболочки, хламидии могут привести к образованию патогенных иммунных комплексов, что нарушает функцию последа как органа и затрудняет или делает невозможным адекватное дыхание и питание плода. Наиболее высок риск поражения последа при инфицировании женщин во время беременности. Если же беременность наступила уже на фоне имеющейся хламидийной инфекции, антихламидийные антитела в большинстве своем препятствуют распространению инфекционного процесса.

Урогенитальный хламидиоз нередко приводит к послеродовым осложнениям. Так, эндометриты у инфицированных женщин встречаются в 4 раза чаще и проявляются на 2-6 неделе после родов. Для них характерно отсутствие явных признаков острого инфекционного процесса и, нередко, единственным признаком болезни является длительная субфебрильная лихорадка, которая сочетается с субинволюцией матки. По нашим данным, по Луганской области у 17,5% беременных с урогенитальным хламидиозом отмечалась угроза прерывания беременности, особенно на ранних сроках. Из других осложнений, которые наиболее часто встречались, были хроническая фетоплацентарная недостаточность у 32,5% и хроническая внутриутробная гипоксия у 35%, наблюдаемая в 3 раза чаще, чем у здоровых. В наших исследованиях проявление амнионита в виде многоводия обнаружены у 10% женщин, поздний гестоз у 25%, преждевременный разрыв плодных оболочек у 35%, слабость родовой деятельности у 27,5%.

Диагностика

Диагностика хламидиоза, как и любого инфекционного заболевания, основывается на данных клиники, эпиданализа и результатов лабораторного и инструментального обследования. Однако, выраженный полиморфизм клинических проявлений значительно осложняет клиническую диагностику. Нередко лабораторные методы исследования играют решающую роль в постановке диагноза, хотя диагностическая ценность различных методов неоднозначна. Поэтому, мы должны решить, кто же в первую очередь подлежит обследованию на хламидиоз. По данным Ремезова А.И. и соавт. (1995), это:

1)женщины с признаками уретрита, цервицита, сальпингита;

2)женщины с вагинальными выделениям или же при наличии у молодых женщин мажущих кровяных выделений вне менструации;

3)женщины до 35 лет, подвергшиеся аборту, выскабливанию, или при установке, замене, удалении внутриматочных контрацептивов;

молодые беременные и молодые сексуально активные женщины с признаками аппендицита или холецистита;

5)молодые люди, которые меняют или сменили половых партнеров;

6)взрослые и дети с длительными воспалительными заболеваниями глаз;

7)сексуальные партнеры лиц, инфицированных хламидиями;

8)новорожденные с конъюнктивитами;

9)длительно кашляющие дети без повышения температуры;

10)женщины с бесплодием в течение 2-3 лет;

11)беременные с ОАА (неразвивающаяся беременность, самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, рождение маловесных детей);

12)беременные с осложненным течением настоящей беременности (угроза прерывания, многоводие, лихорадка неясной этиологии, гипотрофия плода)

Иммунологические методы

1.Одно из направлений — выявление хламидийного антигена — иммунофлюоресцентный анализ.
Чувствительность этого метода 80-95%, однако могут быть положительные результаты в течение 1-1,5 мес. после излечения, т.е. до того момента, пока не сменится слизистая.

2.Метод обнаружения антител (ИФА). Острая фаза заболевания характеризуется выработкой IgM антител против специфических хламидийных LPS. Маркеры острой стадии определяются через 5-6 дней после начала заболевания, а также в первые дни обострения хронического процесса.

Прогрессирование заболевания — переход от острой стадии в хроническую — характеризуется появлением IgA антител. Изменение выработки IgM антител на IgA антитела может происходить в течение 10 дней после появления первичных симптомов заболевания. В это же время или с небольшой задержкой в 2-3 недели могут быть определены антитела IgG. Таким образом, в острой стадии хламидиоза кратковременно могут быть определены как IgM, так и IgG и IgA.

Хроническое течение заболевания характеризуется наличием антител IgA и IgG классов, титры их сохраняются постоянно на одном уровне.

У пациентов с бессимптомным течением болезни появление единичных IgA антител с постоянными низкими титрами в течение многих недель говорит о наличии персистенции возбудителя и не может расцениваться как острая инфекция.

Единичные постоянно существующие низкие титры IgG антител (серологические «шрамы») указывают на давно перенесенную хламидийную инфекцию. Обнаружение специфических IgA и IgG антител можно использовать для контроля эффективности лечения. В частности, 2-3-х кратное снижение титров этих антител говорит об успешности терапии.

Определение иммуноглобулинов 3-х основных классов (IgM, IgG, IgA) позволяет определить 4 фазы заболевания: острую, хроническую, реактивацию/реинфекцию, остаточную серологию (перенесенная инфекция). Достоверные результаты возможны только при параллельном определении всех трех классов антител.

Новорожденные и их матери обследуются в 1-3 сутки после родов. Отсутствие у новорожденного антихламидийных антител не означает отсутствия хламидийной инфекции. В случае отрицательного результата и при наличии клинической картины на 5-7 и 10-14 сутки проводится повторное исследование всеми доступными методами.

Контрольную постановку ИФА желательно проводить через 1-1,5 месяца. Это связано с периодом полураспада IgG и цитологическим циклом.

Выработка антител возможна только тогда, когда хламидийная клетка находится в стадии ЭТ в межклеточном пространстве. Когда хламидия находится в стадии РТ, внутри клетки она абсолютно недоступна как для антител, так и для лимфоцитов и макрофагов. Поэтому, при вялотекущем или же бессимптомном процессе количество антител в крови обычно небольшое.

Следует отметить, что носительство хламидий не существует, все инфицированные, в принципе, больны.

Перинатальная хламидийная инфекция

Инфицированные женщины в 40-60% случаев передают инфекцию новорожденным с последующим развитием у них хламидиоза. Инфицирование плода может происходить антенатально и интранатально (в родах) и зависит от локализации и выраженности хламидийного процесса. Если процесс локализуется в области шейки матки, заражение плода происходит интранатально; при поражении труб, эндометрия, децидуальной и плодных оболочек, хориона — антенатально.

Факторами риска перинатального инфицирования является обострение урогенитального хламидиоза у беременной. Клинически чаще всего это выражается острым хориоамнионитом и кольпитом с патологическими выделениями из влагалища, возникающими в III триместре беременности.

Возможно попадание возбудителя на слизистые оболочки конъюнктивы, дыхательных путей, вульвы, уретры, а также залатывание и аспирация инфицированных околоплодных вод. При отсутствии своевременного лечения антенатальное инфицирование плода может привести к генерализации процесса. Генерализованная инфекция протекает с тяжелым поражением внутренних органов: легких, сердца, печени, желудочно-кишечного тракта, ЦНС, с летальным исходом в родах или в первые часы или дни жизни.

Говорить о хламидийной инфекции у новорожденных можно только при сопоставлении клиники болезни ребенка с акушерско-гинекологическим анамнезом матери, особенностями течения данной беременности, родов.

Одной из наиболее часто встречающихся форм является конъюнктивит (офтальмохламидиоз или паратрахома новорожденных). Болезнь проявляется на 3-15 день жизни, встречается у 20-50% детей, родившихся от инфицированных матерей.

Поражение органов дыхания, обусловленное           Chlamydia

trachomatis, является второй по частоте формой хламидийной инфекции у детей (15-50%). Однако, в течение первой недели жизни у большинства родившихся в срок инфицированных детей поражение органов дыхания отсутствует. Иногда имеет место лишь затруднение носового дыхания.

У недоношенных, а также у детей, аспирировавших околоплодные воды, поражение дыхательных путей клинически выражены с первых дней жизни. Чаще всего это пневмония и бронхит. При внутриутробной пневмонии наблюдается гипо- или арефлексия, гипотония, мраморная окраска кожи. При попытке кормления рвота или срыгивание, через 2-3 дня парез кишечника, у 50% — лимфоаденопатия. В легких выслушиваются мелкопузырчатые хрипы. Основные диагностические симптомы хламидийной пневмонии: одышка и мучительный, приступообразный кашель, субфебрильная температура. Обычно же хламидийные поражения органов дыхания начинают выявляться в 4-12 недельном возрасте.

У детей с поражением дыхательных путей хламидийной природы имеет место первоначальная убыль массы тела более чем на 10%. Они рождаются соценкой по Апгар менее 6 баллов, у большинства из них — гепатоспленомегалия; у 50% — отечный синдром. Нередко отмечается СДР и около 30% детей нуждаются в проведении ИВЛ.

Уже с первых дней жизни у инфицированных хламидиями детей появляются симптомы поражения ЦНС, сходные с таковыми гипоксического и/или травматического генеза. В пользу инфекционной природы неврологических поражений говорит их сохранность, несмотря на проводимую терапию, а также их усиление в последующие дни жизни ребенка. В ряде случаев неврологические симптомы нарастают, развивается так называемый хламидийный хориоменингит, протекающий с лихорадкой_, рвотой,_набуханием родничка, менингальными явлениями.

Как и неврологические нарушения, ранним проявлением хламидийной инфекции можно считать поражение сердечно-сосудистой системы, нарушение гемодинамики в первые 48-72часа. Отмечается приглушенность сердечных тонов, глухость первого тона, систолический шум, гиподинамический тип гемодинамики. Среди других заболеваний новорожденных, вызываемых Chlamydia trachomatis, кроме вышеописанных, выделяют назофарингит, тубоотит, средний отит, вульвовагинит, поражение ЖКТ (характеризуемое срыгиванием, рвотой, вздутием живота; у каждого третьего ребенка гепато-лиенатальный синдром; у недоношенных может быть, как, впрочем и при большинстве внутриутробных инфекций, гемолитическая желтуха).

 

Лечение урогенитального хламидиоза (УГХ)

Этиотропная терапия. Из современных препаратов, активных в отношении хламидий с учетом биологических свойств возбудителя, является: макролиды, тетрациклины, фторхинолоны. Наряду с этими АБ возможно назначение сульфаниламидных препаратов и некоторых цефалоспоринов, рифампицина и клиндамицина (далацин С).

1.Макролиды — рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид),джозамицин (вильпрофен), эритромицин, спирамицин (ровамицин), мидекамицин (макропен).

2.Тетрациклины — терациклин, доксициклин (вибрамицин, юнидокс-солютаб), рондомицин (метациклин).

3.Фторхинолоны — ципрофлоксацин (ципробай, цифран), офлоксацин (таривид, заноцин), пефлоксацин (абактал), ломефлоксацин (максаквин).

Лечение УГХ при помощи только этиотропной терапии нередко бывает неэффективным, особенно при хроническом течении болезни, т.к. чувствительны к AБ только РТ в период активной жизни, ЭТ устойчивы к действию АБ.

Патогенетическая терапия. Можно с уверенностью сказать, что одной из основных причин неэффективной терапии является недостаточность иммунного ответа, поэтому иммунокоррекция является необходимым элементом терапии.

С этой целью рекомендуются: интерфероны, индукторы интерферонов (амиксин), цитомедины, липополисахаридные комплексы.

Интерферон обладает способностью ингибировать внутриклеточное размножение хламидий.

Хотя доказана антихламидийная активность α- β- и γ-интерферонов, на практике используются α- и β- интерфероны. Что касается γ-интерферона — цитокина, который высоко активен против ЭТ, то, к сожалению, пока существует только одна лекарственная форма на его основе — имукин. α-интерферон можно применить и у беременных. К группе генноинженерных аналогов α-интерферона относятся интрон А, лаферон, роферон, ребиф и т.д.

Препараты, вызывающие образование эндогенного интерферона, получили название индукторы интерферона (ИФН).При использовании индукторов синтезируется собственный ИФН, который в отличие от наиболее широко используемых в настоящее время рекомбинантных ИФН не обладает антигенностью.             

При передозировках коммерческих препаратов ИФН может возникнуть ряд побочных эффектов. Принимая участие в иммунных реакциях ор­ганизма, ИФН стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и, кроме того, вы­зывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти ан­тигены. В свою очередь это может явиться причи­ной усугубления аутоиммунного ответа организма. При использовании индукторов ИФН такой опас­ности нет, поскольку синтез ИФН сбалансирован и контролируется механизмами, надежно обеспечи­вающими защиту организма от избытка ИФН. Однократное введение индукторов обеспечивает относительно длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне, тогда как для достижения подобных концентраций при применении экзогенных ИФН требуется многократное введение значительных доз препаратов. Некоторые индукторы ИФН (амиксин) обладают уникаль­ной способностью «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органов, что в ряде случаев дает определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов ИФН. Индукторы ИФН обладают теми же свойствами, что и ИФН. Прежде всего они вызывают иммуномодулирующий эффект и прекрасно сочетаются не только с ИФН, но и с другими противовирусными средствами. При таком комбинированном исполь­зовании препаратов в ряде случаев наблюдается аддитивный и даже синергидный эффект.

Из индукторов интерферона в настоящее время наиболее широкое применение нашли амиксин, гропринозин, циклоферон.

Амиксин - новый и первый пероральный отечественный синтетический индуктор эндогенного, т.е. собственного α-, β- и γ-интерферона продуцируемого иммунокомпетентными клетками.

Амиксин назначается по 0,25 г/сутки в течение 2-х суток, затем по 0,125 г на протяжении 5 - и недель. На третий день после начала лечения амиксином назначаются АБ.

Возможно использование цитомединов (тимоген, тимозан, тактивин, тимостимулин), которые оказывают иммуностимулирующее действие в отношении клеточного иммунитета, при комплексной терапии УГХ при наличии показаний, а именно дисбаланса в иммунной системе.

Литература