ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДАЗЕПАМА В КАРДИОЛОГИИ

 

 

Кафедра госпитальной терапии Одесского медицинского университета

 

Цели и задачи. Лечение нарушений сердечного ритма — одна из сложных и актуальных проблем современной кардиологии. Использование традиционных антиаритмических препаратов нередко оказывается неэффективным у большого числа больных с аритмиями сердца. В патогенезе подобного рода расстройств сердечного ритма существенную роль играют стресс-обусловленные нарушения нейрогуморальной регуляции деятельности сердца, чрезмерная активизация стресс-реализурующих систем, не обеспеченная адекватной мобилизацией стресс-лимитирующих систем организма [1]. Применение психофармакологических средств и активаторов центральных тормозных регуляторных механизмов позволяет во многих случаях устранить электрическую нестабильность сердца [2, 3]. Имеются данные [4. 5] об эффективном использовании в лечении нарушений сердечного ритма производных бенздиазепина, но клинические аспекты фармакотерапии аритмии транквилизаторами бенздиазепинового ряда полностью не изучены. В связи с этим нами проведено комплексное изучение кардиотропных. в частности антиаритмических и гемодинамическпх. свойств гидазепама и оценка перспективности его применения в кардиологической практике при лечении аритмий сердца различного генеза.

Методы исследования. Под наблюдением находилось 43 больных с нарушениями ритма сердца, в том числе ишемической болезнью сердца (ИБС) — 21 (стенокардия напряжения II-III функционального класса —II, подострый период инфаркта миокарда — 10), нейроциркуляторной дистонией (НЦД)—22 человека. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц.

До лечения всем больным проводилось непрерывное 24-часовое мониторирование ЭКГ с помощью портативного монитора Лента-МТ. Качественная и количественная оценка аритмии, зафиксированных в течение суток на магнитную пленку, осуществлялась автоматически под аудиовизуальным контролем. Определялось количество и вид желудочковых экстрасистол (ЖЭ), их класс по Lown [61] и частота сердечных сокращений (ЧСС).

У всех больных изучали влияние гидазепама ('суточная доза 100-200 мг) и традиционного антиаритмика этацизина (суточная доза 150-300 мг), что позволило сравнить кардиотропный эффект препаратов, относящихся к разным группам фармакологических средств. Интервал между приемом двух различных препаратов составлял не менее пяти суток. Исследование проводили в условиях двойного слепого метода и плацебо-контроля. До лечения отменяли все препараты, за исключением нитратов у больных ИБС.

Через три-четыре недели лечения одним из препаратов повторяли суточное мониторирование ЭКГ, по результатам которого оценивали антиаритмическую эффективность фармакотерапии. Эффект признавался отличным при полном исчезновении аритмии, хорошим - при уменьшении числа ЖЭ на 70% и более, удовлетворительным - на 50-69, отсутствие эффекта - уменьшение числа ЖЭ менее, чем на 50%.

У всех больных проводили два вида нагрузочных тестов - пробу с психоэмоциональным напряжением (ПЭН) и физическую (вело-эргометрическую) нагрузку. Моделированная психоэмоциональная нагрузка выполнялась в изолированном помещении с помощью решения задач на логическое мышление, арифметического счета по Э. Крепелину, поиска чисел по таблице К. К. Платонова. Умственно-эмоциональное напряжение моделировалось в условиях дефицита времени при соответствующей заинтересованности пациента (фактор мотивации), с порицающими замечаниями и помехами в работе, создаваемыми у больных аппаратом АИР-2. Проба состояла из трех этапов, длительность каждого - 10-15, всей нагрузки – 30 - 40 мин. Ступенчато возрастающую велоэргометрическую (ВЭМ) нагрузку характеризовали по общепринятой методике и критериям. Оба вида нагрузки больные выполняли до и после лечения каждым препаратом.

Во время проведения ПЭН и ВЭМ постоянно записывали ЭКГ в отведениях по Нэбу, кардиоинтервалограммы со скоростью 1, 25 и 50 мм/с, регистрировали артериальное давление (систолическое — АДс и диастолическое — АДд). Состояние кардиогемодинамики изучали в положении сидя до нагрузки, на каждом этапе и через 5 мин после пробы. Об изменениях центральной гемодинамики судили по данным тетраполярной грудной реографии [7], рассчитывая показатели ударного и минутного объемов сердца (УО и МОС), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПС). Вегетативную регуляцию сердечного ритма определяли по данным вариационной пульсометрии [8]. У всех больных исследовали эмоционально-личностный статус с помощью теста ММР1, позволившего установить во всех случаях НЦД психоэмоциональные расстройства в виде ипохондрического (у 7 больных)., тревожно-депрессивного (у 10) и неврастенического (у 5) синдромов. Изучение профиля ММР1 выявлено у 62% больных ИБС его нарушения, в том числе ипохондрического (у 4), тревожно-депрессивного (у 7), неврастенического (у 2) характера. Полученные результаты обработаны традиционными методами статистики.

Обсуждение результатов. Установлено, что при суточном мониторировании ЭКГ у больных НЦД выявлена желудочковая экстрасистолия различных градаций по Lown: II класса (частые ЖЭ более 30 в 1 ч) — у 12 человек, III класса (политопные ЖЭ) — у девяти. IV класса (парные ЖЭ) — у одного. У шести больных ЖЭ сочеталась с наджелудочковой экстрасистолией. Среднее число экстрасистол до лечения составило 583 в 1 ч.

Мониторная регистрация ЭКГ во время пробы с психоэмоциональной нагрузкой показала, что у 16 из 22 больных увеличивается число ЖЭ в среднем на 23%. Лишь у пяти больных НЦД не отмечался рост частоты ЖЭ. а у одного количество экстрасистол уменьшалось на 10%. Наибольший прирост числа ЖЭ регистрировался на III этапе пробы во время максимального умственного напряжения и усталости (30-40 мин исследования).

Нарастающая электрическая нестабильность сердца в условиях ПЭН сопровождалась гемодинамическими сдвигами, которые характеризовались повышением ударного и минутного объемов сердца на I этапе в среднем на 25 и 30% соответственно (Р<0,05), уменьшением общего периферического сопротивления на 22% (Р<0,05). К концу эксперимента снижались УО и МОС по сравнению с исходным на 10 и 12%, достоверно повышалось ОПС в среднем на 40%. вто время как у здоровых лиц отмечался дальнейший рост УО и МОС, снижение ОПС. Наиболее отчетливо неадекватное повышение УО в МОС в ответ на ПЭН проявлялось у лиц с исходным гиперкинетическим типом гемодинамики.

Неадекватная перестройка гемодинамики в условиях ПЭН сопровождалась вегетативным стигмом - гипергидрозом кожи, спонтанным красным дермографизмом, слабостью, головной болью, головокружением. Систолическое АД изменялось от 112±12,5 до 143±10,2 мм рт. ст., диастолическое АД — от 73,5±8,2 до 96,1±9,4, а у двух больных АД — до 170/100 мм рт. ст.

В ответ на моделирование ПЭН у больных НЦД расстраивалась вегетативная регуляция сердечного ритма по данным вариационной пульсограммы, что проявлялось в увеличении амплитуды моды в среднем на 21% (Р<0,05), отсутствии изменений колебания ритма и роста индекса напряжения регуляторных систем организма на 29% (Р<0,05). Это указывает на усиление эрготропных влияний на сердце и сужение адаптивных реакций на стресс у данной категории больных с нарушениями сердечного ритма. Особенно выражена такая тенденция вегетативных сдвигов у лиц с исходной симптоматикой.

Таким образом, моделированная стресс-нагрузка у больных с нарушениями ритма сердца, на фоне функциональных кардиальных расстройств приводит к неадекватному гемодинамическому и вегетативному обеспечению эмоциональной реакции, состоянию, близкому к срыву адаптации, усилению аритмий, связанных, по-видимому, с недостаточностью стресс-лимитирующихсистем организма. Примечательно, что у 31 % больных ухудшение самочувствия (головная боль, слабость, угнетенность, чувство прилива крови к го­лове, сердцебиение, учащение экстрасистол) сохранялось на протяжении двух-трех суток после стрессорного воздействия.

Низкая толерантность к психоэмоциальному стрессу у больных НЦД сочеталась с неадекватными гемодинамическими сдвигами на дозированную физическую нагрузку. У большинства больных, имеющих в исходном состоянии гиперкинетический тип гемодинамики, УО на II ступени пробы не увеличивались, что регистрируется у здоровых лиц. Минутный объем циркуляции обеспечивался в основном тахикардией, в то время как УО снижался в среднем на 16% или оставался на прежнем уровне, а ОПС повышалось на 48% (Р<0,01). У здоровых людей на высоте нагрузки наблюдался дальнейший прирост УО, снижение ОПС, увеличение ЧСС, что обеспечивало дополнительное повышение МОС на 62%, а по сравнению с исходными показателями - в среднем в 3,5 раза. У всех больных во время велоэргометрической нагрузки исчезала ЖЭ, которая возобновлялась после окончания пробы, что подчеркивает неишемическую природу аритмии.

Следовательно, клинико-инструментальное исследование с использованием двух видов провоцирующих нагрузок выявило комплекс кардинальных, гемодинамических и вегетативных расстройств, свидетельствующих о низкой толерантности к моделированным стрессирующим воздействиям убольных с аритмиями сердца функционального генеза и предрасположенности их к прогностически неблагоприятным реакциям под влиянием психотравмирующих факторов. Применение гидазепама и этацизина у больных НЦД с ЖЭ сопровождалось неоднозначными кардиогемодинамическими и вегетативными реакциями. Лишь у семи из 22 больных (33%) уменьшалось число ЖЭ на 70% и более под влиянием этацизина. В среднем число экстрасистол при суточном мониторирование понижалось на 39%.

Гидазепам оказался эффективным у 18 (86,3%) больных по данным 24-часового мониторирования ЭКГ. У девяти из них регистрировалось полное исчезновение аритмии, у шести - уменьшение числа ЖЭ на 70% и более и у трех - на 50-69%. Среднесуточное снижение количества ЖЭ по группе составило 82%, что на­много выше, чем при лечении этацизином. Параллельно значительно уменьшалось количество часов за сутки, в течение которых регистрировалась аритмия (от 19±3,1 до 5,2±2,9 ч).

Благоприятный антиаритмический эффект гидазепама сочетался с выраженным улучшением общего самочувствия, уменьшением или исчезновением сердцебиения, кардиалгии, чувства нехватки воздуха, перебоев в работе сердца, нормализацией сна, повышением работоспособности. Исчезла раздражительность, плаксивость, ипохондрические и тревожные тенденции, уменьшилась астенизация. Однако в 33% случаев повышалась сонливость при суточной дозе препарата более 150 мг.

Повторное проведение ПЭН на фоне лечения гидазепамом показало, что стресс-нагрузка не провоцирует аритмию у 16 из 18 больных (88,8%) с эффективной антиаритмической терапией препаратом. Только у двух больных на фоне ПЭН возобновлялась экстрасистолия, но по сравнению с первой пробой (до лечения) ко­личество ЖЭ оказалось на 25% меньше.

Гидазепам устранял стресс-обусловленные вегетативные стигмы, а также предупреждал подъем АД и тахикардию. Интересно отметить, что время, затраченное на выполнение тестов, предлагаемых больному для создания эмоцинально-умственного напряжения, не увеличивалось на фоне лечения транквилизатором. Напротив, у 50% больных длительность пробы уменьшалась на 5-7 мин, а нагрузка субъективно легче переносилась обследуемыми.

Антиаритмический эффект этацизина в условиях ПЭН проявлялся у 11больных (61,1%) и не сопровождался характерной для гидазепама положительной динамикой вегетативного, статуса, а у трех больных из за выраженной брадикардии, головокружения и слабости препарат был отменен. Проба с физической нагрузкой убольных НЦД, получавших гидазепам, не провоцировала экстрасистолию даже после окончания теста.

Под влиянием гидазепама в покое снижались ударный и минутный объемы сердца в среднем на 15 и 17%соответственно (Р<0,05), становилась реже ЧСС (на 11%) и повышалось ОПС - на 8% (Р<0,05). Лечение гидазепамом изменяло характер гемодинамического и вегетативного обеспечения психоэмоциональной на­грузки. Препарат предупреждал падение УО и МОС, рост ОПС на завершающем этапе пробы, наблюдавшиеся до лечения у 73% больных. Вместе с тем у 86% пациентов с неадекватным приростом УО и МОС до лечения гидазепам нормализовал параметры центральной гемодинамики, которые приближались к таковым контрольной группы, что свидетельствует о модулирующем свойстве препарата.

Благоприятные гемодинамические эффекты гидазепама сопровождались уменьшением симпатической гиперактивности: увеличивалось колебание ритма в полтора раза, снижались амплитуда моды и индекс напряжения регуляторных систем организма на 51% (Р<0.05). Следует подчеркнуть сопряженность антиаритмического действия препарата и уменьшения симпатикотонии, которая оказалась наибольшей у лиц с эффективным антиаритмическим лечением. По-видимому, аритмии до фармакотерапии гидазепамом в значительной мере обусловлены очагами автоматии в интактном миокарде и проводящей системе сердца на фоне избыточной симпатической импульсации и катехоламинемии.

Этацизин в отличие от гидазепама не нормализовал гемодинамическую и вегетативную перестройки в условиях ПЭН у больных НЦД. Напротив, у 14 больных он усиливал гипокинетические сдвиги в конце ПЭН, а в 17 случаях не влиял на характер вегетативной регуляции сердечного ритма. Сравнительная оценка эффекта гидазепама и этацизина на реакцию кардиогемодинамики во время ВЭМ-нагрузки показала, что гидазепам предупреждал снижение УО на высоте нагрузки в среднем на 17% (Р<0,05), в то время как этацизин существенно не влиял на величину падения сердечного выброса и рост ОПС.

Таким образом, гидазепам имеет преимущества перед этацизином в реализации антиаритмического и нормализующего гемодинамического эффектов при моделированной стресс-нагрузке у больных с аритмиями неишемического генеза.

Обследование с помощью суточного мониторировання ЭКГ больных ИБС выявило преобладание ЖЭ II и III классов, наблюдавшихся в десяти и восьми случаях соответственно. У трех пациентов в подостром периоде инфаркта миокарда регистрировались экстрасистолы IV и V классов. Среднее число ЖЭ за сутки составило 783 в 1 ч.

Умственно-эмоциональная нагрузка приводила к увеличению количества ЖЭ в среднем на 36% по сравнению с исходным в покое у девяти больных, большую часть которых (7 человек) составили лица, перенесшие острый период инфаркта миокарда. Число ЖЭ увеличивалось преимущественно к концу пробы и сопровождалось нарастанием слабости, усталости, эмоциональной лабильности, беспокойством, появлением у 11 больных ишемической депрессии сегмента S-Tна ЭКТ, развитием стенокардитических болей.

В отличие от больных НЦД при ИБС в 65% случаев развивался гипокинетический вариант реакции гемодинамики на стресс-нагрузку, проявлявшийся понижением УО и МОС в среднем на 16 и   19% соответственно и повышением ОПС на 22% (Р<0,05). Снижение УО не обеспечивалось увеличением ЧСС для поддержания МОС на должном уровне и свидетельствовало об ухудшении сократительной способности миокарда на фоне органического поражения сердца. У 12 из 21 больного обнаруженная гиподинамия миокарда сопровождалась снижением АД с в среднем на 18,1±3,2 и АДд на 10,3±1,9мм рт. ст. Математический анализ ритма сердца у больных ИБС во время ПЭН показал преобладание эрготропного влияния на миокард, о чем свидетельствует рост амплитуды моды на 14%, уменьшение моды на 12, увеличение индекса напряжения регуляторных систем в среднем на 22%. Одновременно ослабевали трофотропные воз­действия на миокард, что отразилось в уменьшении дисперсии и колебания ритма на 31 и 14% (Р<0,05) и свидетельствовало о снижении уровня вегетативной регуляции сердечного ритма, ухудшении адаптации к эмоциональным стрессорам.

При велоэргометрической нагрузке кардиоритмологическиеи гемодинамические сдвиги характеризовались учащением ЖЭ у 18 больных, появлением ишемической депрессии сегмента S-Tи (или) развитием приступа стенокардии у 20 больных, снижением УО на 21% и увеличением ОПС на 28% у 16 больных. Минутный объем циркуляции на фоне падения сердечного выброса при субмаксимальной нагрузке обеспечивался тахикардией.

Использование гидазепама у больных ИБС сопровождалось уменьшением при суточном мониторировании ЖЭ на 70% и более у трех, на 50-69% у восьми и отсутствием изменения числа экстрасистол у десяти больных. Следовательно, у 11 из 21 больных (52%), в том числе у четырех со стенокардией и семи в подостром периоде инфаркта миокарда, гидазепам оказывает антиаритмическое действие.

У 3 больных с неэффективным и у 7 с эффективным антиаритмическим лечением уменьшался класс ЖЭ по Lown, а у 4 пациентов - количество часов в сутки, в течение которых регистрируется аритмия. Антиаритмический эффект гидазепама отчетливо проявлялся у семи из 11 больных и во время ПЭН. Больные ИБС субъективно легче переносили стресс-нагрузку - на фоне психо-фармакотерапии гидазепамом, а эффективность выполнения контрольных тестов улучшалась. Время, затраченное на выполнение заданий, уменьшилось в среднем на 18%.

Анализ больных с эффективным антиаритмическим действием гидазепама показал, что у всех пациентов имели место психопатологические расстройства по данным теста ММР1 в виде ипохондрического (у 4), тревожно-депрессивного (у 5) и неврастенического (у 2) синдромов легкой и средней тяжести. Среди больных с неэффективной фармакотерапией транквилизатором только в двух случаях отмечались изменения в психоэмоциональной сфере. Это свидетельствует о том, что антиаритмическое действие препарата сопряжено с наличием или отсутствием эмоционально-личностных расстройств и может проявляться не только при функциональной, но и органической и кардиальной патологии, если ей сопутствует психологическая дезадаптация.

Антиаритмическая активность этацизина при суточном мониторировании ЭКГ и моделированной умственно-эмоциональной нагрузке у больных ИБС была выше, чем у гидазепама. Так, антиаритмический эффект препарата отмечался у 82% больных, причем у 12 из 21 из них полностью устранялась экстрасистолия, а у трех она становилась существенно реже (на 70% и более).

Гемодинамические и вегеторегуляторные эффекты гидазепама и этацизина у больных ИБС при моделированном ПЭН и ВЭМ-нагрузке выражались в неоднонаправленных сдвигах. Гидазепам не усиливал гипокинетические сдвиги гемодинамики на стресс-нагрузку, а у семи из 11 больных с эффективным антиаритмическим лечением приостанавливали степень уменьшения Адс, УО и МОС в среднем на 14, 15 и 17% соответственно. У больных этой группы увеличивалась толерантность к физической нагрузке в 1,5 раза, а ишемические изменения ЭКТ икоронарогенные боли развивались на 2-2,5 мин позже, чем до лечения, что указывает на положительный кардиоваскулярный эффект препарата. В случае этацизина, гипокинетические тенденции гемодинамическпх сдвигов нарастали у 42% больных, хотя и не проявлялись клинически значимыми расстройствами кровообращения при исследуемой длительности нагрузки.

Результаты клинического испытания гидазепама свидетельствуют об антиаритмической, кардиогемодинамической и стресс-протективной активности препарата. Курсовое трех-четырехнедельное применение гидазепама подавляет желудочковую экстрасистолию и предупреждает ее возникновение при моделированном психоэмоциональном стрессе у больных с функциональными кардиоваскулярными расстройствами. Развитие антиаритмического эффекта препарата, несомненно, связано с устранением тех условий, которые обусловливают нарушения ритма сердца у больных нейроциркуляторной дистонией.

В настоящее время на большом клинико-экспериментальном материале доказана негемодинамическая природа развития расстройств сердечного ритма, установлена большая роль гиперсимпатикотропов и угнетения стресс-лимитирующих систем в аритмогенезе. Как фармакологическая, так и нефармакологическая активация стресс-лимитирующих систем, и в первую очередь ГАМК-эргической системы, ограничивает и подавляет стресс-реакцию, избыточную гиперкатехоламинемию, предупреждая стрессовые повреждения сердца, в том числе расстройства сердечного ритма [1.3, 9. 10].

Гидазепам обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам (БДР), которые представляют собой один из компонентов БДР-ГАМК-ионоформного ансамбля [11—13] и способствует активации ГАМК-эргической системы. Стимуляция БДР и ассоциированная с ней мобилизация ГАМК-эргических тормозных процессов в коре головного мозга [14] снижает активность симпатико-адреналовой системы, ограничивает или подавляет избыточные адренергические влияния на сердце, являющиеся важным фактором аритмогенеза. В результате угнетаются очаги автоматики в проводящей системе сердца и интактном миокарде, возникающие под действием катехоламинов у больных с функциональными кардиальными расстройствами Подтверждением этого служит найденная нами сопряженность антиаритмического эффекта гидазепама и угнетения симпа­тической (эрготропной) активности по данным исследования вариационной пульсометрии

Активация ГАМК-эргической системы под влиянием гидазепама может быть обусловлена и угнетением ГАМК-трансаминазы, что приводит к замедлению фармакологической инактивации ГАМК, наблюдающемуся на фоне применения при стрессе других транквилизаторов бенздиазепинового ряда [15]. Вместе с тем не исключено, что гидазепам, ингибируя МАО и оказывая серотонин-позитивное действие, способствует мобилизации другой центральной стресс-лимитирующей системы - серотонинэргческой. Активация последней путем введения экспериментальным животным предшественника серотонина — триптофана [16] устраняет аритмию сердца.

Большой практический интерес представляют данные об антиаритмическом действии гидазепама у больных с органическим поражением сердца, и, прежде всего в подостром периоде инфаркта миокарда. Антиаритмический эффект здесь закономерно оказался менее выражен, чем у больных НЦД с регуляторной по природе аритмией. Однако у части больных ИБС гидазепам не уступал по эффективности антиаритмическому средству этацизину, что, вероятно, связано с двумя обстоятельствами. Прежде всего, больные ИБС с положительным антиаритмическим эффектом гидазепама имели различные психоэмоциональные расстройства, являвшиеся реакцией на эмоционально-болевой стресс при инфаркте миокарда. Восстановление или улучшение под влиянием гидазепама психоэмоционального статуса, подтвержденное положительной динами­кой клинического состояния и профиля ММР1, сопровождается уменьшением или устранением желудочковой экстрасистолии. Это позволяет допустить, что развитие аритмии в данных случаях связано с неполноценностью стресс-лимитирующих систем, недостаточно ограничивающих стресс-реакцию, а антиаритмический эффект на фоне психофармакотерапии обусловлен нормализацией нарушенного соотношения активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем.

Вместе с тем бенздиазепиновые транквилизаторы в эксперименте улучшают коронарный кровоток в ишемизированных участках сердца, снижают ЧСС, уменьшают сократимость миокарда [17],что подтверждает и наши результаты исследования кардиогемодинамики в покое и стресс-нагрузке. Указанные кардиотропные эффекты снижают потребность миокарда в кислороде и могут уменьшать эктопическую активность сердца. В пользу последнего свидетельствуют и данные [17], согласно которым бенздиазепины блокируют кальциевые каналы, защищая сердце от аритмии, вызванной ишемией. Если учесть, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, внезапная смерть связана с тремя основными факторами — ишемией миокарда, желудочковой аритмией и стрессом, то благоприятные антиаритмические, кардиотропные и стресс-протективные эффекты гидазепама могут иметь большоепрактическое значение в профилактике такого фатального осложнения.

Выводы:

1. Комплексное изучение гидазепама в кардиологической клинике и выявленные его благоприятные антиаритмический, гемодинамический и стресс-протективный эффекты позволяют рекомендовать его как перспективный препарат в лечении нарушений сердечного ритма не только функционального генеза, но и у больных ишемической болезнью сердца.  

2. Применение агониста бенздпазепиновых рецепторов гидазепама потенцирующего ГАМК-эргическую систему, позволяет нормализовать нарушенные соотношения между стресс-реализующими и стресс-реализующимисистемами, восстанавливать расстройства центральной регуляции деятельности сердца при электрической нестабильности миокарда.

3. Включение гидазепама в комплекс лечебных мероприятий в подостром периоде инфаркта миокарда позволяет уменьшить риск развития стресс-обусловленных гемодинамических нарушений и аритмий сердца, будет способствовать оптимизации реабилитации больных на стационарном и амбулаторном этапах.

 

Литература:

 

1. Меерсон Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессовых и ишемических повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. — С. 272.

2. Скибицкий В. В.. Эффективность и влияние психофармакологических средств на кардиогемодинамику у больных с нарушениями ритма сердца: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Краснодар, 1984.— 18 С.

3. Меерсон Ф. 3., Шабунина Е.В. S., Белкина Л. М.. Пшенникова М. Г. // Кардиология. — 1987. — №. 5. — С. 87-89.

4. Голиков А. П., Установа Е. З. // Там же. — 1982. —№ 5. —С. 67-71.

5. Dunbar R. W., Boettneer R. В., Haley J. V. еt al. // Anesth. and Analg. Cleveland — 1971. — 50, N 3. — P 685-692

6. Lown B, Wolf X.// Cirenlation. —1971. — 44, N 1. — P. 130-142.

7. Пушкарь Ю. Г., Большое В. М., Елизарова Н. А. и др. // Кардиология. — 1977— .№ 7 — С. 85-88.

8. Баевский Р. М. // Математические методы анализа сердечного ритма. — М.: Наука. 1988 — С. 9—17.

9. Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. //Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. — М.,1988. —256с.

10. Меерсон Ф. 3.. Koц Я. И., Волович В. Б. и др. //Кардиология. — 1989. — №6 — С. 53-56.

11. Корнеев А. Я., Линдеман Г. Р. //Успехи современной биологии. — 1984. — 100, вып. 1/4. — С. 51-67.

12. Сергеев П. В.. Шимановский Н. Л. II Фармакология и токсикология. — 1986. — № 4. — С. 108-114.

13. Механизмы действия анксиолитических, противосудорожных и снотворных средств / С. А.   Андронати А. С. Яворский, В. М. Чепелев и др.— Киев: Наукова думка, 1988. — 256 С.

14. Закусов В. В., Островская Р. У. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1981 — № 5. — С. 571-5 74.

15. Игнатов Ю. Д., Галустьян. Г. Э.. Андреев Б. В. // Нейрохимические основы психотропного эффекта. — М.: Медицина, 1982, — С. 112-126.

16. Lown B., De Silca R.A., Reich R., Muravski В. I. //Amer. J. Psychiat — 1980. — 137, N 11. — P. 1325-1335.

17. Чичканов Г. Г., Боголепов А. К., Мациевский Д. Д. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1984. —№4. — С. 429-431.

18. Taft W. С., DeLorenso R. I. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1984. — 81, N 10. — P. 3118.