Новые данные по применению гидазепама в психиатрии

Кононенко В.В., профессор, д.м.н. зав. каф. экстремальной медицины ОГМУ, Кулибаба В.П., начальник ЦВКГ Южного оперативного командования МОУ, Паламарь А.Д., начальник клиники психиатрии 411 ЦВКГ МОУ, главный психиатр Южного оперативного командования МОУ, Горячев П.И., доцент кафедры психиатрии ОГМУ.

      Большинство представителей класса транквилизаторов относится к психотропным средствам, которые в связи с большим разрывом между терапевтическими и летальными дозами, отсутствием неблагоприятных влияний на деятельность основных функциональных систем организма и интеракции с соматотропными препаратами могут с успехом применяться при терапии психосоматических расстройств. Нежелательные эффекты транквилизаторов (чаще это явления поведенческой токсичности - сонливость в дневные часы, нарушения внимания и др.) легко устранимы (перераспределение или снижение суточной дозы препарата). Препараты этого класса обнаруживают положительные соматотропные эффекты. Некоторые из производных бенздиазепина (гидазепам) уменьшают риск возникновения тяжелых желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков как при острой ишемии, так и при реперфузии миокарда (В.И. Маколкин, С.А. Аббакумов, 1985; Н.А. Новикова, А.Л. Сыркин, 1994), уменьшают желудочную секрецию, а также снижают содержание в желудочном соке пепсина и соляной кислоты как за счет прямого антихолинергического, так и центрального седативного и вегетостабилизирующего эффекта (М.Ю. Дробижев и соавт., 1998; T.A. Ban, 1980). Средства этого класса (производные бенздиазепина) входят в число немногочисленных медикаментов, которые могут применяться при беременности и грудном вскармливании[1].    

     Транквилизаторы (анксиолитики) показаны при широком спектре психосоматических расстройств. Среди них - органные неврозы, нозогенные реакции, протекающие с преобладанием невротических (тревожно-фобических и соматизированных) расстройств, явлениями истероипохондрии (конверсии) и нарушениями сна. Назначение транквилизаторов показано в сочетании с соматотропными средствами при лечении психосоматических состояний (психогенно провоцированные приступы стенокардии, бронхиальной астмы), при ургентных состояниях, часто сопровождающихся витальным страхом, тревогой, паническими атаками (инфаркт миокарда, астматический статус, гипертонический криз и др.) [1,6].

     К настоящему времени препарат гидазепам, относящийся к группе селективных (дневных) анксиолитиков является хорошо зарекомендовавшим себя транквилизатором в практике не только психиатров и невропатологов Украины  но и врачей обще-соматической практики. Если бенздиазепиновые транквилизаторы в современных условиях однозначно рассматриваются как наиболее часто прописываемые препараты, то гидазепам в Украине по праву считается самым популярным препаратом данного класса. Несмотря на популярность этого анксиолитика среди психиатров и невропатологов, остается нерешенным ряд вопросов, связанных с его применением [8]. В этой связи в специальной литературе обоснованно поднимаются вопросы о допустимой длительности непрерывного применения гидазепама при лечении тревожных состояний и возможности развития явлений лекарственной зависимости при его использовании, что характерно для других бензодиазепинов. Немаловажной является и проблема прекращения терапии гидазепамом в связи с возможностью возникновения синдрома отдачи. Отсюда вытекает другая задача - разработка тактики дальнейшей терапии больных, длительно принимавших гидазепам.

     Результаты клинических исследований гидазепама, в том числе сравнительного характера в сопоставлении с другими препаратами, нашли отражение в ряде  публикаций. В настоящее время гидазепам преимущественно используется для лечения трех диагностических категорий: неврозов и невротических реакций с тревожными  и паническими расстройствами, алкоголизма и наркомании.   Анализ эффективности гидазепама при лечении тревожных расстройств показывает, что он сравнивался преимущественно с другими бенздиазепиновыми анксиолитиками. Из сравниваемых с гидазепамом бензодиазепинов наиболее часто использовали, хлордиазепоксид, диазепам, мидазепам,  лоразепам и оксазепам[8]. В большинстве исследований убедительно показано, что гидазепам не только не уступает другим бензодиазепинам при лечении ТР, но даже превосходит их по эффективности. Единственным исключением являлся феназепам, который превосходил в исследованиях гидазепам по влиянию на соматические компоненты тревоги[2].

     Следует указать и на попытки сравнения эффективности гидазепама и антидепрессантов при лечении ТР. Из антидепрессантов применяли доксепин, амитриптилин и имипрамин. Наступление анксиолитического эффекта при применении гидазепама также было более быстрым, чем под влиянием амитриптилина.

   Касаясь сравнения гидазепама с другими бенздиазепинами, можно отметить, что гидазепам превосходил диазепам в плане редукции частоты панических атак и снижения выраженности тревоги, связанной с депрессией. Сравнение гидазепама с лоразепамом показало примерно равную эффективность препаратов при ТР, но гидазепам вызывал более быстрое наступление блокады атак, чем лоразепам. Эффективность гидазепама оказалась примерно равной таковой у клоназепама[5].   Более очевидными преимуществами гидазепама при терапии ТР становятся при сопоставлении его эффективности с антидепрессантом имипрамином. Они касаются более быстрого наступления терапевтического эффекта от гидазепама (через 3-4 дня с момента применения), тогда как под действием имипрамина эффект наступал не ранее 4-й недели. Следует иметь в виду и то, что побочные эффекты от применения имипрамина носили более тяжелый и выраженный характер.

     Сравнение гидазепама с пропранололом при лечении ТР также показывает преимущества первого препарата, что заключалось в более быстром и более выраженном терапевтическом эффекте для его применения.

     Побочные эффекты при применении гидазепама соответствуют побочным явлениям при применении всех бензодиазепинов (сонливость, чрезмерная седация, головокружение, головная боль). В то же время депрессия, как побочный эффект, наиболее часто встречалась (1,8%) при лечении гидазепамом именно у депрессивных больных. Это не позволяет ее рассматривать исключительно как побочный эффект и указывает на то, что она изначально встречалась у больных и не прореагировала в полной мере на терапию препаратом[5].

     Сопоставление гидазепама с другими транквилизаторами по способности провоцировать депрессивную симптоматику показало, что под его влиянием она возникала лишь у 12% больных с тревожными состояниями, тогда как под влиянием диазепама она встречалась уже у 17% больных, а под влиянием плацебо – у 19%.   Данные по применению гидазепама при шизофрении носят неоднозначный и противоречивый характер. Применительно к бензодиазепинам вообще указывалось, что они как при изолированном использовании, так и в комбинации с нейролептиками могут оказывать благотворное действие на возбужденных больных шизофренией.   Относительно гидазепама показано, что его назначение больным шизофренией способствует уменьшению выраженности негативной симптоматики на фоне продолжающейся нейролептической терапии. В этом плане было выполнено 5 исследований, 3 из которых проводились по слепому методу. Хотя в самом большом из них не удалось продемонстрировать преимуществ добавления к нейролептикам гидазепама, в остальных показано, что препарат вызывал улучшение общего  состояния у больных по крайней мере через 2недели с момента начала приёма.   В одном контролируемом исследовании проведено сравнение комбинации гидазепама и галоперидола с изолированным применением галоперидола для лечения больных шизофренией с острой симптоматикой. Результаты показали, что сочетание гидазепама с нейролептиком позволяет снизить дозу последнего и почти в 2 раза реже вызывает развитие острой дистонии (36% против 64%). В некоторых исследованиях показано, что гидазепам умеренно повышает уровень нейролептиков в плазме крови.   Особого интереса заслуживают исследования по применению гидазепама у больных шизофренией с симптоматикой панических атак [4,8]. При этом у больных, у которых удалось заблокировать панические атаки  гидазепамом, он оказывал благотворное влияние и на психотическую симптоматику.   Аналогично этому показано, что добавление гидазепама в терапевтическую схему больным шизофренией с симптоматикой смешанных тревожно-депрессивных расстройств вызывало улучшение уже через 1 неделю терапии у 28% больных и через 4 недели - 36% больных, тогда как у оставшихся 36% - в более поздние сроки. Интересно, что 71% больных шизофренией в этом исследовании продолжали прием гидазепама на протяжении 3 лет. Больные этой подгруппы характеризовались хорошей социальной адаптацией и отсутствием рецидивов.

     Таким образом, в большинстве исследований установлено, что добавление гидазепама к нейролептикам для лечения больных шизофренией не только не ухудшает эффект последних, но и улучшает его. Более того, гидазепам может снижать проявления акатизии, что также имеет значение при терапии шизофрении.

    Следует разграничивать и не смешивать понятия лекарственного злоупотребления, зависимости, наркомании и длительного применения бенздиазепинов.

   При этом под физической зависимостью понимают нейроадаптивные процессы, возникающие при повторном применении некоторых препаратов и приводящие к характерному синдрому лишения (отмены), возникающему при прекращении применения препарата.   

     Под лекарственной зависимостью понимают синдром компульсивного и патологического приема лекарственных соединений, которому отдается предпочтение в системе ценностей индивида. Лекарственная зависимость крайней степени выраженности фактически представляет уже наркоманию, которая характеризуется вовлеченностью в добывание и применение нелегальных средств (наркотиков), неуклонным повышением их доз за счет развития толерантности и высокой частоты рецидивов.

      Лекарственное злоупотребление подразумевает повторный прием препаратов, продолжающийся, несмотря на вредные медицинские или социальные последствия и характеризующийся короткой продолжительностью и компульсивностью.

    Следует проводить четкое разграничение между лекарственным злоупотреблением, наркоманией и ненаркоманической потребностью в препаратах (в нашем случае в бенздиазепинах), которая может приводить к явлениям физической зависимости и в последующем к симптоматике отмены (феномен отдачи) после прекращения их применения. Отличительной особенностью ненаркотической потребности в бенздиазепинах является отсутствие физической зависимости при наличии психологической, которая и обусловливает прием лекарственных соединений. Злоупотребление бенздиазепинами встречается очень редко и преимущественно среди алкоголиков или наркоманов, которые употребляют нелегальные соединения типа кокаина или героина[1].   Применительно к бензодиазепинам вообще (и в частности к гидазепаму) явлений физической зависимости и тем более наркомании описано не было. Тем не менее, даже в профессиональной среде часто встречаются путаница и смешение понятий, что приводит к появлению ошибочных представлений о способности этих препаратов вызывать явления физической зависимости и наркоманию. Между тем в этих случаях речь скорее идет о развитии вполне закономерной адаптации к бензодиазепинам, которая может возникать при использовании и любых других препаратов.

   Следует помнить, что тревожное  расстройство в целом характеризуется длительным течением и выраженной склонностью к рецидивированию[3]. Это заставляет больных принимать гидазепам на протяжении длительного  времени, чтобы достигнуть достаточного уровня социально-трудовой адаптации [8].  Большинство клиницистов после непрерывного применения гидазепама на протяжении 1 -2 месяцев предпринимают попытку постепенного снижения дозы и постепенного прекращения его приема вообще. Однако вопрос о целесообразности прекращения поддерживающей терапии гидазепамом в каждом случае необходимо решать индивидуально.

     Подчеркивается, что вопрос о прекращении терапии гидазепамом должен решаться врачом и больным сообща. Больного следует предупредить о том, что доза препарата должна снижаться постепенно и при этом могут возобновиться некоторые симптомы тревоги, которые исчезнут через 1-3 недели. Как показали результаты некоторых исследований, при прекращении терапии транкилизатрами с выраженным аксиолитическим эффектом (альпрозолам, феназепам, гидазепам) у 30-45% больных ТР не происходит возобновления симптоматики атак или тревоги[9,10]. С целью сохранения ремиссии у больных ТР при прекращении приема гидазепама рекомендуется проведение некоторых вариантов психотерапии.

   Вопрос о скорости отмены гидазепама у больных ТР также исследовался в некоторых работах. В этой связи установлено, что постепенная, медленная отмена гидазепама является более предпочтительной, чем внезапная, быстрая. Во всяком случае картина синдрома “отдачи” и возобновление панической симптоматики при внезапной отмене препарата наблюдается у 35-44% больных, тогда как при медленной отмене препарата – лишь у  13%.   При медленном снижении дозы гидазепама, например, на протяжении 3-4 недель, риск появления синдрома “отдачи” практически сводится к нулю.   Таким образом, как показывают изложенные в настоящем обзоре данные, гидазепам остается весьма популярным и эффективным бенздиазепиновым транквилизатором, значение которого трудно переоценить. Роль гидазепама особенно высока при терапии тревожных расстройств и ПР, в частности. Данные о развитии зависимости, возникающей якобы при лечении гидазепамом, не получили подтверждения, что позволяет рассматривать его как высокоэффективный препарат для терапии широкого круга расстройств, в том числе и коморбидных тревожно-депрессивных состояний.

                                       Список литературы:

1. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М., Медицина. -  1973. – 334С.

2. Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я. и др. Гидазепам. Киев, Наук. думка,  -1992. - 200 С.

3. Вегетативные расстройства. Клиника. Диагностика. Лечение. Под ред. А.М. Вейна. Медицинское информационное агентство. М. -  1998. -  749 С..

4. Вейн А.М., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. СПб. -  1997.  – 208 С.

5. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов. В кн.: Гидазепам. Киев., Нукова Думка. -  1992. -  С.63-75.

6. Смулевич А.В. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи) // Психиатрия и психофармакотерапия. М. – 2000. -  Т.2. - №2. - С 67- 70.

7. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., Медицина. -  1996. -  287С.

8. Горячев П.И. Современный взгляд на роль бенздиазепинов в лечении тревожных расстройств. //Г. Аптека. К. – 2001.- № . – С .

9. Greenblatt D.J., Shader R.I., Abernethy D.R. Current status of benzodiazepines. N Engl J. Med. 1983, р.354-358.

10. Sheehan D.V.: Benzodiazepines in panic disorder and agoraphobia. J. Affective Disord. 1987, v. 13. P. 169-181.